1991年，4歲的德約科維奇開始學習網球。2003年正式轉為職業球員。

2005年是德約科維奇的第一個完整ATP賽季，他參加了當年的四大公開賽，年終排名最終位列第83位，成為世界前100中最年輕的選手。

2006年，德約科維奇成為ATP中進步最快的選手之一，排名上升了近70位。他一共進入了三項巡回賽決賽，拿到了兩個冠軍，還打進法網八強，共獲得40場比賽的勝利，年終排名第16位，是TOP20中年齡最小的選手。

2007年是德約科維奇迅速竄紅的一年。澳網打進第四輪，法網、溫網晉級四強，美網首進大滿貫決賽收獲亞軍。3月，先后奪得印第安維爾斯亞軍及邁阿密大師賽冠軍，世界排名上升至第7位。蒙特利爾大師賽，戰勝納達爾、羅迪克殺進決賽，最終以2比1首次戰勝費德勒捧杯，也成為了ATP近19年來第一個在一站比賽中連續淘汰了世界前三而奪冠的選手。年終排名最終位居第三。

2008年，德約科維奇在澳網決賽中擊敗法國人特鬆加，奪得了個人首個大滿貫冠軍。之后在印第安維爾斯站和羅馬站奪冠，在北京奧運會上獲得銅牌。之后經歷了一個掙扎和起伏的下半賽季，在年底的上海大師杯上小德奪取了賽季第四冠，年終排名依然保持在前三位。

2009年，德約科維奇收獲一冠四亞，連續第三年位居年終第三。2010年，德約科維奇獲得第二個美網亞軍。11月，他帶領塞爾維亞隊首次奪得了戴維斯杯世界團體網球賽的冠軍。

2011年是德約科維奇爆發的一年，收獲了澳網、溫網、美網冠軍。盡管在賽季末的表現不盡人如意，但三個大滿貫桂冠，五個大師賽冠軍，賽季初的41連勝，對納達爾的決賽六連勝，創紀錄的1262萬美元的賽季獎金，已經足夠讓德約科維奇的這個賽季成為網球史上最偉大的個人賽季表現之一。

2012年，德約科維奇在澳網決賽中與納達爾熬戰創大滿貫決賽歷史紀錄的5小時53分鐘，最終以5-7、6-4、6-2、6-7（5）、7-5戰勝對手，第三次獲得該項賽事冠軍。倫敦奧運會，負於德爾波特羅排名第四。羅杰斯杯，決賽6-3、6-2橫掃加斯奎特，成功完成衛冕，從而成為倫德爾、阿加西后第三位在羅杰斯杯三次奪冠的男子選手。

2013年，澳網決賽，小德面對老對手穆雷完成逆轉，拿下職業生涯第六座大滿貫冠軍獎杯的同時，成為公開賽年代以來首位完成澳網三連冠的球員。蒙特卡洛大師賽，德約科維奇決賽中力克納達爾，結束對對手3連敗的同時，也終結了對手在蒙特卡洛鄉村俱樂部的單打46連勝。溫網德約科維奇第二度闖入決賽，卻完敗穆雷屈居亞軍。美網決賽輸給納達爾。年終總決賽擊敗納達爾，連續第二年全勝奪冠，也是第三次獲得這項賽事的冠軍。

2014年，澳網不敵瓦林卡，止步八強，跨賽季28連勝、澳網25連勝和連續14次至少進入大滿貫賽四強的記錄就此終結。印第安維爾斯大師賽逆轉戰勝費德勒，拿下賽季首冠。邁阿密大師賽擊敗納達爾，第四度問鼎該項賽事桂冠。羅馬大師賽，迎戰老對手納達爾，最終以4-6、6-3、6-3逆轉取勝，贏得本賽季第三座大師賽冠軍。法網決賽，在先勝一盤的情況下被納達爾逆轉，全滿貫再度夢碎。溫網決賽擊敗費德勒，斬獲了生涯第七個大滿貫冠軍，同時也是第二個溫網冠軍。美網半決賽不敵錦織圭無緣決賽。

2015年，澳網德約科維奇狀態火熱，決賽中戰勝穆雷時隔兩年再度奪冠。溫網、美網決賽均戰勝費德勒奪冠。法網決賽不敵瓦林卡，再次錯失冠軍。年終總決賽，以6-3、6-4戰勝費德勒，成為歷史上第一個實現總決賽四連冠的球員，也是職業生涯第五次問鼎年終總決賽冠軍。

2016年，德約科維奇在澳網決賽中戰勝穆雷，完成衛冕的同時收獲個人澳網第六冠。之后獲得了印第安維爾斯、邁阿密、馬德裡大師賽冠軍。法網決賽，3-1擊敗穆雷，首次在羅蘭-加洛斯舉起火槍手杯，至此他集齊了全部四大滿貫冠軍頭銜，成就全滿貫榮耀，成為了公開賽年代以來繼拉沃爾之后首位連奪四大滿貫冠軍的選手。溫網第三輪，爆冷不敵28號種子奎雷伊，連續28項大滿貫打入八強和大滿貫30連勝的紀錄遭終結。羅杰斯杯決賽戰勝錦織圭，成為首位大師賽30冠球員。裡約奧運會首輪，不敵阿根廷選手德爾波特羅，金滿貫夢想破碎。美網決賽，在先贏一盤的情況下被瓦林卡逆轉無緣衛冕。